Wester-Amstel werd gesticht in 1662 door Nicolaas Pancras, burgemeester van Amsterdam en een van de Heeren XVII van de Vereenigde Oostindische Compagnie. Hij bouwde de buitenplaats om de drukte en de stank van de stad te ontvluchten.
In de 18de eeuw was het aantal buitens aan de Amstel gestegen tot zo’n vijftig. Hiervan zijn er vandaag nog drie over, waarvan Wester-Amstel de oudste is.
In de periode tussen de 17e en de 19e eeuw wisselde Wester-Amstel vele malen van bezit. In het jaar 1900 werd het gekocht door Jaques Lissone. Zijn kleinzoon, Ludvig Emil Movig bracht Wester-Amstel in 1973 onder in de stichting J.Ph.J.F.Lissone. Het bestuur van deze stichting ligt in handen van zijn nazaten.
Na de tweede wereldoorlog raakte Wester-Amstel, net als vele andere buitenplaatsen, langzaam maar zeker in verval. Begin jaren tachtig werd het tij gekeerd. De theekoepel en delen van het park werden gerestaureerd. Na het sluiten van een erfpachtscontract met Groengebied Amstelland in 1989 werd het huis ingrijpend gerestaureerd. Sedertdien is het huis in gebruik als kantoorruimte en is het park geopend voor het publiek.
Sedert 2020 heeft pachter Groengebied Amstelland plaats gemaakt voor huurder MKB Fonds. Tuinen, park en huis zijn verder gerestaureerd en verduurzaamd. In de historische ruimtes van het voorhuis leeft de tijd van weleer nog altijd voort.
